太平天国的兴起并定都天京，激发了各地各族的反清起义。但太平天国对这些起而响应的群众斗争，大多未能予以有力的支持或策应。1856年太平天国先后取得西征和攻破江南大营的胜利。东王杨秀清被胜利冲昏头脑，逼天王洪秀全封其为万岁，激化了与其他领导人之间的矛盾。洪秀全密召北王韦昌辉等赶回大京“诛杨”。韦昌辉等人以突然袭击的方式杀死杨秀清后，大肆屠戮东王部属，株连无辜。石达开起兵“讨韦”，迫使天王洪秀全诛杀韦昌辉等人。他被合朝推举为义王，但始终受到洪秀全的猜忌和掣肘，于1857年分裂出走。
从1856年起延续了4年之久的英法联军之役，是英、法两国在俄、美两国的支持下发动的又一次侵华战争，这一战争的实质是鸦片战争的继续和扩大，所以又称“第二次鸦片战争”。西方列强的蛮横侵略与清王朝的妥协投降，使中国在半殖民地的道路上迅速下滑。沙俄割占大片土地，不仅使中国的领土完整遭到极大破坏，而且对以后的中国历史具有深远的影响。
太平天国因天京事变而元气大伤，并迅速由其兴旺的巅峰滑向败亡的边缘。只是由于第二次鸦片战争牵扯了清王朝的精力，加上各地各族人民的反清斗争方兴未艾，才使它得到了重新振作的机会。太平天国提拔任用了一批新人。洪秀全的族弟洪仁玕由香港来到天京。他为振兴太平天国而撰写的《资政新篇》，提出了一系列革新的主张。陈玉成、李秀成等杰出将领指挥太平军取得了三河之战和再破江北、江南大营的胜利，不仅迟滞了湘军对太平天国首都的威胁，且在苏南和浙江获得了新的发展空间。天王洪秀全出于政治需要为杨秀清平反昭雪，但其本人却沉湎于宗教的幻想之中。太平天国内部矛盾进一步加深。清王朝方面，咸丰帝死后，慈禧太后与恭亲王奕联手发动政变，整肃了执掌大权的肃顺集团。他们一面维持了“中外和好”的局面，一面更加倚重曾国藩的湘军集团。李鸿章的淮军集团也乘势而起。在清王朝勾结外国侵略势力的共同镇压下，太平天国终于在1864年覆败。其余部和捻军的斗争又坚持了4年之久。各地各族群众的造反，直到1874年才最后平息。